行业前景的好坏，可从融资情况窥见一斑。这一点，从新兴技术领域就能得到验证。以细胞治疗领域为例。根据Frost & Sullivan统计显示，2020年国内细胞治疗领域融资金额突破百亿大关，达到126亿元，2016-2020年复合增长率高达118.8%。今年以来，细胞治疗领域的投融资热度仍保持较高水平。根据医药魔方数据显示，从2022年前5个月国内创新药投融资情况看，细胞治疗领域的投融资事件数量和投融资金额均排名第一，其中投融资金额同比增长57%。2022年以来细胞治疗单笔投融资金额为1.25亿元，较去年平均单笔金额增长37%。投融资井喷的态势，已经充分反映出资本对细胞治疗领域未来前景的看好。NK细胞治疗赛道投融资热度显著上升
在细胞治疗细分领域中，最负盛名的莫过于CAR-T疗法。但实际上，NK细胞治疗赛道同样深受资本青睐。根据医药魔方发布的“2021全球细胞治疗投融资年度报告”显示，2021年NK细胞治疗赛道全球融资总额超14亿美元，在T细胞治疗（超73亿美元）和干细胞治疗（超25亿美元）后位列第三。其中，国内公司的投融资事件占比仅为23%（5/22）。但是，进入2022年之后，国内NK细胞治疗的投融资热度显著上升，国内公司发生的投融资事件在全球的占比已经达到67%（10/15）。例如，9月2日，专注于iPSC-CAR-NK产品开发的星奕昂生物科技就宣布完成了A-1轮5000万美元的融资，由辰德资本领投，雅惠投资和宽愉资本跟投，现有股东礼来亚洲基金，夏尔巴资本和IDG资本继续追加投资。有人不禁会问，为何星奕昂能获得全球知名投资机构的青睐？归其原因，除了前文所述的资本垂青新兴热门赛道以外，公司创始团队实力强劲也是重要因素。星奕昂的创始人、董事长兼CEO王立群博士，曾在美国宝洁、百时美施贵宝、阿斯利康以及葛兰素史克中国研发中心的重要管理岗位上任职近20年。特别是，王立群曾经担任复星凯特（复星医药和吉利德科学旗下Kite成立的合营公司）CEO，并用不到四年的时间将中国首款CAR-T细胞治疗药物阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）推至上市。另外，星奕昂的部分管理团队成员曾就职于复星凯特公司，作为核心成员主导复星凯特完成了“奕凯达”在中国的技术转移、设施建设、临床试验与药监审评，最终实现在国内的商业化获批，拥有丰富的专业技术和研发管理经验。在核心团队的带领下，一家专注于iPSC-CAR-NK通用现货型可量产化的免疫细胞产品的开发和产业化的创新型生物医药公司由此诞生。正如王立群在接受采访中所说，离开复星凯特的原因是“对经营性工作兴趣不大”。之所以选择创业，是想借助资本的力量通过自主研发实现源头创新，开发下一代细胞产品，解决细胞治疗攻克实体瘤以及商业化的难题。基于此，星奕昂从成立之初便有了明确的创新管线目标和全球战略定位：致力于开发通用现货型、可量产、可治疗实体瘤、具有临床价值导向的免疫细胞创新药物，从而大大降低细胞产品的生产成本，为全球肿瘤患者提供有效的治疗药物。目前，公司核心团队借助自体CAR-T产品成功上市经验，针对自体细胞产品的弱点，利用相关领域的最新研究成果，设计出了全新概念的异体免疫细胞治疗产品技术平台，及其相关工艺路线。另外，公司在现有平台上完成了初步的iPSC-CAR-NK的分化工艺研究。通过对iPSC的3D培养，团队已获得较为均一的拟胚体，成功分化成了CD34+ HSC（造血祖细胞），并进一步实现了CD34+ HSC向NK细胞的分化（达95%）。CAR-T疗法存在局限性，CAR-NK疗法具备独特治疗优势
如前文所述，王立群创立的星奕昂所处的赛道，不是在复星凯特推出的CAR-T细胞治疗，而是新一代的iPSC-CAR-NK疗法。虽然这两种疗法都属于免疫细胞治疗的范畴，但治疗优势却有所差异。实际上，细胞治疗方式分为免疫细胞治疗和干细胞治疗两种。其中，免疫细胞治疗是指在体外对某些类型的免疫细胞如T细胞、NK细胞、B细胞、DC细胞等进行分离、基因修饰、激活并扩增等针对性的处理后再回输患者体内，使其表现出杀伤肿瘤细胞，清除病毒等功能，可治疗多种疾病包括肿瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病等。而免疫细胞治疗又分为特异性和非特异性两种。其中，特异性包括CAR-T疗法、TCR-T疗法、TIL疗法和CAR-NK疗法等，均有着不同的作用机制。对比来看，由于CAR-T疗法技术壁垒较低且此前陆续取得关键性突破，目前全球已有8款CAR-T疗法获批上市（其中6款产品靶向CD19，2款靶向BCMA），但都是治疗血液肿瘤，涉及的国内企业包括传奇生物、复星凯特、药明巨诺（由药明康德和美国Juno公司共同成立）。尽管CAR-T疗法的成药性已得到验证，但仍存在诸多不足之处。例如，脱靶、发生细胞风暴等毒性管理较难的安全性问题；对实体瘤治疗有限；制造成本高、难以大规模制备；定价高、渗透率低等。首先，不同于T、B细胞，NK细胞是机体识别细胞恶变或病变的主要效应细胞之一，无需通过预先的免疫激活或致敏就能识别并杀伤非自我的广谱细胞，包括肿瘤细胞和病毒感染的细胞。其次，CAR-NK可用于同种异基因移植，可增强移植物抗肿瘤作用，而不引起移植物抗宿主病。这是由于NK细胞介导的细胞毒性作用不依赖自身HLA（人白细胞抗原）分子的递呈，因此可用于异体源性的细胞产品做肿瘤的免疫治疗。再者，CAR-NK疗法具有较广的抗瘤谱。可杀伤同系、同种或异种肿瘤细胞；可用于实体瘤与血液病的治疗，也可联合其他单抗治疗各类癌症，适应症更为广泛。最后，由于NK细胞是介导ADCC（免疫细胞消灭已结合特异性抗体的病原靶细胞）功能最强的细胞，且识别机制不依赖于抗原以及激活分子的多样性，因此能在一定程度上克服肿瘤组织的异质性，在联合靶向药进行综合治疗方面具有巨大的潜力。正是基于自体CAR-T细胞的局限性，星奕昂的定位才设立为研发具有通用“现货”潜能的、针对实体瘤治疗的嵌合抗原受体异体NK细胞治疗（异体CAR-NK）。毕竟，由于实体肿瘤对抗原依赖型NK细胞更加敏感，CAR-NK在实体瘤的治疗中更具优势，而且由于NK细胞不需要严格的HLA匹配，在数天至数周内不会发生免疫排斥反应，其安全性相较于CAR-T疗法也更好，不会引起细胞因子释放综合征。另外，在商业化方面，异体CAR-NK细胞治疗也更具优势。如前文所述，自体CAR-T细胞治疗的局限性，就在于难以大规模制备，无法获得规模化生产优势。相反，由于异体CAR-NK细胞来源广泛，可从外周血、NK细胞系(NK-92)、诱导多能干细胞(iPSC)、间充质干细胞（如脐带血）里获取，因此可事先生产出具有通用现货型、可量产化、能治疗实体瘤显著特点的多剂量产品，从而达到治疗方便、降低生产成本，以及提高药品可及性的目的。超19款CAR-NK疗法在研，血液肿瘤占比较高
独特的治疗优势，吸引了国内外不少药企进军CAR-NK疗法赛道。目前，全球CAR-NK疗法的研发正在如火如荼的进行当中，适应症涵盖了用于治疗造血系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等）和实体瘤（如黑色素瘤、卵巢癌和肺癌等）。海外研发方面，目前CAR-NK疗法在研项目大多处于临床早期阶段，其中进度最快的是Kiadis Pharma的K-NK002、Glycostem Therapeutics的GTA002，均已处于临床Ⅱ期，前者的适应症为预防急性髓系白血病和骨髓增生异常综合症患者的HSCT移植后复发，后者的适应症为急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、实体瘤。国内方面，目前至少拥有19款CAR-NK疗法在研项目，但基本都处于临床早期阶段，主要集中在Ⅰ/Ⅱ期，主要以血液肿瘤为主，仅有少数布局实体瘤（肝细胞癌、胃癌、胰腺癌等），涉及企业包括安科生物投资的博生吉医药（5款在研）、阿思科力生物（4款在研）、科伦博泰（科伦药业旗下控股子公司）、亘喜生物等。不过，虽然CAR-NK疗法有着独特的治疗优势，但也同样面临着不少挑战。例如，由于单个供体的NK细胞数量不足以进行治疗，需要对NK细胞进行扩增和激活，而且必须完全清除里面混杂的T细胞，以防止GVHD（移植物抗宿主病），因此可用的供体细胞数量少。另外，CAR-NK疗法还要面临构建合适的CAR，选择合适的方法将CAR转化至NK细胞的挑战。这主要是由于，目前常用的转染载体，无论逆转录病毒载体还是慢病毒载体，都不是最理想、安全实用的转染方法。结语
总结来看，无论CAR-T疗法还是CAR-NK疗法，都有着独特的优势，也有其不足之处。但相比于竞争激烈的PD-1单抗市场，新兴热门赛道必然深受资本青睐。展望未来，如果这两种细胞疗法都能解决各自的技术桎梏，也必然成为引领中国创新药新一轮发展的前沿产品，相关公司也将成为资本市场的“香饽饽”。【参考资料】
2.《中国细胞治疗产业发展白皮书》，弗若斯特沙利文3.《医药行业精准医疗专题报告：洗尽铅华，精准医疗在春天等你》，中信证券4.《CAR-T细胞治疗行业深度报告：因病制宜，抗癌战场的尖兵锐器》，光大证券本文观点仅代表作者本人，不代表美柏医健立场，欢迎交流补充